Добро пожаловать на наш сайт!

К настоящему времени у человека обнаружено около 30 генов, которые по-разному экспрессируются (проявляются) на отцовских и материнских хромосомах. По предварительным оценкам, геном человека может содержать до 200 подобных генов.

Классическим примером болезней импринтинга служат наследственные синдромы Прадера —Вилли и Ангельмана, основными клиническими проявлениями которых является умственная отсталость различной степени тяжести в сочетании с тяжелыми неврологическими нарушениями.

Наиболее частой причиной возникновения синдрома Прадера — Вилли и Ангельмана является внутрихромосомная делеция критического региона ^11 — я 13) хромосомы 15. Эта делеция обнаружи-

вается у 2/з всех больных. Синдром Прадера— Вилли развивается, когда ребенок наследует делению, возникшую на отцовской хромосоме 15, а причиной синдрома Ангельмана становится делеция этой же области на материнской хромосоме 15. Таким образом, возникновение этих двух клинически различающихся наследственных синдромов зависит от родительского происхождения хромосомной перестройки.

Подробная клиническая характеристика синдромов приведена в разделе «Умственная отсталость» главы XI.

Болезни экспансии

Термин «экспансия» означает резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной. Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании синдрома Мартина—Белл.

Ранее диагноз синдрома Мартина — Белл основывался на данных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенети-ческого исследования клеток больного, выращенных на специальной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок Х-хромосомы (ломкой Х-хромосомы, сайт Xq27.3) диагноз синдрома не вызывает сомнений. Отсюда и второе название болезни — синдром ломкой Х-хромосомы, или FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий).

Вначале 90-х гг. рядом исследователей было осуществлено сек-венирование гена синдрома Мартина— Белл. Полученные результаты показали, что в основе клинических проявлений и цитогене-тически выявляемой ломкости Х-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦТГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 50, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой Х-хромосомы и клиническому проявлению заболевания. Ситуация, когда число повторов ЦГГ возрастает от 50 до 200, рассматривается как состояние премутации. Все больные с синдромом Мартина — Белл имеют полную мутацию, т. е. число повторов перешло критическую точку. Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гамето-генеза. Переход от состояния премутации к полной мутации при синдроме Мартина—Белл возможен только при передаче гена от матери, т.е. «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Помимо синдрома Мартина—Белл известны и другие заболевания экспансии тринуклеотидных повторов, в частности такие тяжелые нейродегенеративные заболевания, как миотоническая дистрофия (19ql3.3), хорея Гентингтона (4р16.3) и некоторые другие.